Не буду слишком сильно утомлять нытьём, просто скажу, что как-то хреново в последнее время. Буквально до уровня «тяжело сидеть», плавно перетекающего в «тяжело лежать». И всё бы ничего, современная психофармакология предлагает вполне себе рабочие (и, главное, опробованные) решения, вот только в моей стране работающие на мне препараты с некоторых пор запрещены de facto (впрочем, de jure — тоже).

Но надо как-то во всём этом выживать, поэтому я попытался найти какое-нибудь лекарство (или их комбинацию), которое бы удовлетворяло следующим нехитрым условиям: a) работало бы лично для меня, b) стоило бы значимо меньше, чем крыло дальнемагистрального авиалайнера, c) не выводило бы меня слишком далеко за пределы локального правового поля и d) было бы доступным в наших аптеках.

Думал я много, ничего не придумал. Открыл сайты местных аптечных сетей, тупо прошёл по списку того, что там есть, — без каких-либо значимых результатов. Поговорил с врачами, получил стандартные рекомендации в сторону три- и тетрациклических АД (с коими у меня не слишком хорошо протекает взаимодействие) и…

И пошёл смотреть в сторону БАДов и прочей эзотерики. Нет, я знаю, что EBM рулит и Кокрейн решает. Но нюансы нашей правовой системы с этими замечательными штуками не особо-то пересекаются, поэтому только и остаётся, что пытаться найти себе подходящий лист подорожника и надеяться, что эффект плацебо останется достаточно сильным.

Благословенные времена, когда в пищевых добавках для качков содержались весьма себе недетские дозы вполне серьёзных стимуляторов, стараниями борцов с наркоманией и наркоманами закончились, и я полез смотреть всякую ахинею о плавниках акул и прочих слезах единорогов.

Мне даже немного стыдно об этом писать, но какое значение имеет стыд, когда речь идёт о возможности хотя бы попытаться привести в более-менее продуктивное состояние собственное ментальное здоровье?

В общем, не буду углубляться в пересказы рекламных заявлений производителей тигриной струи и когтей кабарги, скажу только о том, что из всего этого великолепия одна штука меня хоть как-то заинтересовала — сушёные красные мухоморы.

Да, сколько-нибудь приличной доказательной базы нет (точнее, вообще никакой нет), но страх — сильная штука, очень эффективно отключающая критическое мышление, и я повёлся. Купил, забрал. Начал принимать.

Совершенно естественно было бы спросить у меня, как я собираюсь отличать реальные эффекты этого снадобья от банального плацебо, но я, не дожидаясь прямого вопроса, отвечу честно: не собираюсь. Если эффект плацебо позволит мне хотя бы нормально выгуливать Нюфа, я готов за него платить.

Просто потому, что все действительно разумные лекарственные схемы я либо: a) опробованы, но лично на мне не работают (так бывает), либо b) содержат в себе препараты, которые мне недоступны по правовым и / или финансовым соображениям. Значит, будем искать плацебо, в которое получится поверить, и / или заниматься откровенным шаманизмом.

А теперь, закончив с вступлением, попробуем более детально рассмотреть выбранный БАД.

Про мухомор и его химию

В красном мухоморе (Amanita muscaria) содержится целый набор прикольных вкусняшек, а именно[1, 2]: мусцимол, иботеновая кислота, мускарин, мусказон и много другого интересного[3].

«Ну, содержит и содержит, дальше-то что?». Да, действительно, многие организмы (включая самих человеков, например) содержать какие-то прикольные штуки, но мухоморы [пока ещё] легальны, свободно продаются / собираются, да ещё к тому же психоактивны, поэтому представляют в контексте обсуждения потенциальный интерес в несколько большей степени, чем подорожник. Хотя бы в теории.

Давайте пробежимся по основным веществам и посмотрим, что на них накопали исследователи.

Мусцимол. Один из двух (второй — иботеновая кислота) наиболее психоактивных ништяков, содержащихся в мухоморе[4]. С точки зрения влияния на мозг — это агонист рецепторов GABA-a (в большей степени) и частичный агонист GABA-c (в меньшей степени)[4]. Традиционные описание эффекта мусцимола на крысах включает в себя седацию (что неплохо для наших целей) и атаксию (нарушение согласованности моторики, что уже не так приятно звучит).

Помимо этого мусцимол ингибирует захват ГАМК нейронами и астроцитами, а также является субстратом ГАМК-трансаминазы (т.е. «тратит на себя» фермент, разрушающий ГАМК, снижая его «эффективность»)[4]. Т.е. это некая субстанция, «увеличивающая ГАМК-ергическую передачу».

Известно[4], что введение высоких доз мусцимола провоцирует психоз у шизофреников. А ещё он (и сам, и в паре с иботеновой кислотой) может вытворять всякие необычные фокусы со сном, в частности, вызывать осознанные сновидения (возможно, за счёт того, что цепляют ножкомостовое ядро покрышки и дорсальное ядро шва).

Исследования на крысах показывают, что в действительности всё намного более запутано, чем на самом деле, и мусцимол, помимо непосредственного влияния на ГАМК-ергическую систему, оказывает опосредованное воздействие на другие системы мозга. Так, например, введение мусцимола в дозировке 3 мг/кг вызывает увеличение уровня серотонина и снижение уровня катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина)[4].

Мусцимол влияет на протекание адаптаций к стрессу: «цепляясь» к рецепторам ГАМК-a и ГАМК-c, он доступ в клетку ионам хлора, тем самым ингибируя активность нейрона. Например, на крысах показано, что микроинъекции мусцимола блокировали стрессовый ответ (т.е. не давали повышаться пульсу / давлению, препятствовали повышению уровня адренокортикотропина)[4].

Анксиолитический эффект мусцимола доказан на мышах и крысах[4].

На основе экспериментов с мышками, которым давали мусцимол с кокаином, и которые не демонстрировали ассоциируемой с дофамином моторной гиперактивности (она обычно бывает у торчащих на кокаине грызунов), сделали вывод[4] о том, что мусцимол как-то регулирует релиз дофамина.

А ещё он меняет картину ЭЭГ сходным с антихолинергетиками (например, атропином) образом[5]. Однако аналогия тут — неполная (в лучшем случае). Например, мусцимол не даёт такого увеличения парасимпатической активности, как антихолинергетики.

Разумеется, если какая-то штука меняет ЭЭГ, то её почти наверняка проверят на предмет противосудорожной активности. И мусцимол таки проверили: в мышах и обезьянах он при трансменингеальном введении предотвращал припадки, вызванные ацетилхолином без серьёзных побочных эффектов[4].

Кстати, создатели прекрасного тиагабина (противоэпилептический препарат) вдохновлялись именно мусцимолом[a-3+6]: не в том смысле, что они его употребляли, когда пилили тиагабин (хотя, кто знает ), а в том, что молекулу делали, взяв за основу мусцимол.

Интересной (для нашего обсуждения) является способности мусцимола усиливать эффект наркотических и седативных препаратов (по крайней мере, на животных моделях)[4,5].

Ну, и добавим к этому ещё одну любопытную детальку: мусцимол снижает потребление глюкозы мозгом (при внутривенном введении)[4]. Мне сложно переложить этот факт на какие-то реальные поведенческие / психические изменения, но звучит интересно

Иботеновая кислота. Собственно, вторая из наиболее активных и интересных в контексте обсуждения вещей из мухомора. Обладает активностью (агонист) в отношении NMDA-рецепторов[4, 7] (привет, эксайтотоксичность, прощайте, остатки мозга!). Повышает уровень основных моноаминов в мозге. Предположительно, метаболизируется в мусцимол[4].

Большая часть публикаций об этом веществе посвящена его использованию для «повреждения мозга» подопытных животных (ввели иботеновую кислоту — получили лезии, посмотрели, как теперь мозг будет работать)[см., например, 8].

На мышах было продемонстрировано, что иботеновая кислота увеличивает концентрацию норадреналина (в гипоталамусе, среднем мозге, варолиевом мосте), а также — дофамина (в гипоталамусе, варолиевом мосту, продолговатом мозге и, возможно, переднем мозге).

И снова мы сталкиваемся с существенными сложностями в оценках влияние именно мухоморов (как целостных объектов, содержащих в себе разные вещества), поскольку уже упомянутый мусцимол в переднем мозге концентрацию дофамина снижает, что противоположно по действию эффекту иботеновой кислоты[9].

Мускарин. Конкурентный агонист мускариновых рецепторов[10]. Довольно плохо всасывается из ЖКТ и проходит гематоэнцефалогический барьер[11, гл. 7], т.е. с трудом попадает в мозг. Оказывает значительное активизирующее влияние на парасимпатическую нервную систему, но нам это не слишком интересно. Его влияние на ЦНС существенно менее выражено по сравнению с мусцимолом и иботеновой кислотой[12].

Мусказон. Изомер мусцимола. Его психоактивные свойства выражены гораздо слабее, чем у мусцимола или иботеновой кислоты[2]. Эффекты — сонливость, растерянность и нервозность — проявляются с некоторой задержкой (по сравнению с мусцимолом).

Там есть ещё всякие полисахариды, якобы, влияющие на иммунитет (а это потенциально может означать и некое воздействие на нервную систему / психику), но там всё слишком мутно и неопределённо, чтобы пытаться сделать какие-то практически применимые выводы.

Целое — не есть сумма его частей

Не могу назвать себя большим поклонником холизма, но попытка определить эффекты мухомора просто просуммировав все известные данные по его активным веществам — заведомо бесполезное занятие (в мозге, да и в организме в целом огромное количество взаимно обуславливающих(ся) связей), поэтому несколько более надёжным источником представлений о влиянии мухоморов на живых существ (к сожалению, не всегда есть данные именно по человекам) будет чтение исследований, в которых подопытных животных / пациентов кормили (или они сами ели) «цельными» мухоморами со всеми содержащимися там «приятностями».

Посмотрим, что интересного есть на эту тему. Первые симптомы отравления наступают через 15-30 минут после приёма мухомора в пищу: тошнота, рвота, диарея, вазодилатация (расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и, как следствие, снижение артериального давления), потливость и слюноотделение[4].

Дальше (минут через 30) — идут симптомы, сходные с теми, что вызывает атропин: мидриаз (расширение зрачков), ксеростомия (сухость во рту), повышение температуры тела, умеренное повышение кровяного давления, сонливость, невменяемость, головокружение, гиперчувствительность к свету, эйфория, двигательная гиперактивность, галлюцинации и делирий. Сообщалось о случаях переживания мистического опыта[4]. Длится вся эта радость два-три часа, после чего сонливость может перейти в сон.

Эффекты проходят часов через 8.

Есть мнение[3], что большую роль в формировании галлюциногенного эффекта мухомора играет содержащийся в нём маннит (по крайней мере, это может объяснять то, что при потреблении мухомора наступает более сильное воздействие на психику, чем при потреблении его основных компонентов в том же количестве, которое содержится в самом грибе).

Есть неплохое описание[13], согласно которому:

прием мухомора красного вызывает циклические изменения уровня активации, смысловые трансформации, изменения сна, моторики, восприятия, эмоциональных процессов, самосознания, образа тела, волевой регуляции и контроля за поведением, функции проверки реальности, мыслительной деятельности, речи, внимания, памяти, затруднение ориентации в пространстве, времени и ситуации. При этом сами психоактивные вещества не задают однозначно характер этих изменений: влияние наркотика опосредовано моделью состояния мухоморного опьянения.

На этом — практически всё. Каких-то вменяемых данных относительно долгосрочных последствий приёма мухоморов для психики принимающего (и/или окружающих) мне найти не удалось.

Хуже того, даже те данные, что есть, относятся к явлению острой интоксикации мухомором или его отдельными компонентами, но, как ни странно, я не собираюсь им упарываться (достигать изменённых состояний сознания), меня интересует его [гипотетический] терапевтический эффект в дозировках, не вызывающих явного опьянения.

Про опасность мухоморов и их компонентов

Известно, что красный мухомор — гриб ядовитый. Или, по крайней мере, много где считается таковым[14]. Поэтому мне ни в коем случае не хотелось бы, чтобы этот текст был воспринят как попытка призыва к его употребления. НЕ ЕШЬТЕ МУХОМОРЫ!

Хотя, например, определитель Василькова относит его к съедобным грибам [15 ,стр 108].

Так вот, о чём это я? О том, что все эти прекрасные содержащиеся в мухоморе вещества, будучи бездумно употреблёнными, могут вызвать неиллюзорные проблемы у того, кто его съел (выпил отвар, выкурил — не столь важно). Подёргивания мышц, судороги и даже припадки — довольно распространённые симптомы отравления этим грибом[4]. А на следующий день незадачливый психонавт рискует получить чувство усталости и головную боль[4].

LD50 основных действующих веществ для животных моделей составляет: 10 мг/кг мусцимола (для кроликов, орально) и 38 мг/кг (для мышек, орально).

Иботеновая кислота обладает доказанным in vivo цитотоксическим действием (убивает клетки), и это свойство (точнее, частное его проявление — нейротоксичность) используется для моделирования болезни Альцгеймера[4]: модельным животным впрыскивают иботеновую кислоту прямо в мозг, разрушая [например] связь энторинальной коры с гиппокампом, и имитируя симптомы этой болезни. Но это уже не очень относится к нашей теме: мы про опасность поедания мухоморов, а не о том, что его не стоит колоть в мозг (кажется, не следует так делать с чем угодно, но это не точно).

Однако мы должны всё время помнить: в мухоморе содержатся разные вещества, иногда с прямо противоположным действием в одних и тех же областях. Так, цитотоксичная иботеновая кислота (которая даже используется для повреждения мозга модельных животных) соседствует с мусцимолом (который препятствует глутаматной эксайтотоксичности, предположительно, за счёт активации ГАМК-а гетерорецептора, приводящего к снижению активности синтазы оксида азота)[4].

При этом предполагается[4] существование механизмов, по которым мусцимол увеличивает релиз оксида азота (т.е. в одном месте он его тормозит через ГАМК-a-рецептор, в другом увеличивает, угу).

Ещё одним неприятным (условно, конечно, — от целей зависит) действием иботеновой кислоты является её способность повышать уровень пролактина и гормона роста[16].

Исследование маленькое, старое и специфическое (на больных шизофренией и хореей Гентингтона), но возможность повышения пролактина не радует — гинекомастия (увеличение грудных желёз) и галакторея (выделение молока из молочных желёз) не радуют.

Справедливости ради следует сказать, что связь этих эффектов с потреблением мухоморов не установлена и носит скорее теоретических характер.

Ну, и про цитотоксичность, конечно, забывать не следует.

Что касается употребления мухоморов целиком (а не отдельных содержащихся там веществ), то отравление возможно. Основные симптомы делятся на три группы: расстройства ЖКТ, седация (мусцимол) и ажитация (иботеновая кислота)[17].

Что же заставляет лично меня при всех описанных в [относительно] приличных источниках потенциальных побочках употреблять этот странный гриб? Да, в целом, — всё просто: у меня просто нет лучших вариантов, а то, что есть сейчас, меня вот-прям-пиздец-как не устраивает.

Потенциал терапевтического применения

Ладно, не опасности нас интересуют, а то, что красный мухомор считается, по крайней мере, в некоторых культурах, «лекарственным» грибом[18].

Поэтому попробуем собрать данные о влиянии мухомора и его компонентов на людей. Именно на людей, потому что каждый школьник знает: напрямую экстраполировать результаты с мышек / клеточных культур — это не труЪ. Сведений по теме, к сожалению, не так много, как хотелось бы, но без них пост будет совсем уж бессмысленным.

Во-первых, как уже было показано выше, мусцимол потенцирует эффект анальгетиков / наркотиков (по крайней мере, некоторых)[4,5].

Во вторых, есть косвенные данные (косвенные потому, что проверялось на микроинъекциях в таламус, чего никто в рутинной клинической практике, естественно, делать не будет), что мусцимол может помогать пациентам, страдающим эссенциальным тремором[4].

В-третьих, есть данные о влиянии мусцимола на пациентов с шизофренией. Так, например в довольно старом исследовании[19] (n=6, что очень мало для каких-либо выводов) было показано, что в дозироках 7-10 мг. на человека мусцимол ухудшал состояние пациентов. Зато в дозировке 5 мг. наблюдался успокаивающий / релаксирующий эффект препарата, сами пациенты оценили этот опыт положительно (несмотря на то, что само психотическое мышление затронуто не было).

Антипсихотический эффект мусцимол, вопреки ожиданиям, не проявил, зато показал интересные результаты на пациентах с поздней дискинезией[20] (в дозировках 5-9 мг на человека): снизилась интенсивность и количество хореиформных движений.

Разумеется, с такими эффектами его проверили на пациентах с болезнью Гентингтона[a-3+6]: фейл, терапевтический эффект не был доказан, хотя одному из пациентов немного легче стало в контексте снижения этих самых непроизвольных движений.

Любому психонавту известно, что с мухомора можно трипануть (технически возможно, но не нужно, не употребляйте одурманивающие вещества!), официальная наука описывает кейсы параноидных психозов после употребления, в т.ч. с визуальными и аудиальными галлюцинациями[20], которые могут длиться несколько дней.

Вот, в принципе, и всё, что мне удалось накопать. Иными словами, убедительных данных о том, что потребление мухоморов в каком-либо виде имеет положительные влияние на психическое / ментальное здоровье больных (или не очень) людей — нет. Есть некоторое количество анекдотов на эту тему, но на то они и анекдоты, чтобы относиться к ним крайне скептически.

Сушка и реальное содержание «вкусняшек»

Выше у меня написано, что мухомор содержит «то-то и то-то». Но возникает резонный вопрос: а в каких количествах там это всё представлено? Единственный разумный ответ: не знаю.

Дело в том, что количество и соотношение «активных» веществ варьируется в зависимости от многих факторов, среди которых есть и такие не всегда доступные для оценки параметры, как место произрастания, возраст плодовых тел, условия хранения и переработки[12].

Кстати, содержание активных веществ различно не только среди разных экземпляров гриба одного и того же вида, но и в самом грибе — в шляпках больше психоактивных веществ, чем в ножках[21]. И ещё один момент по теме: распространённое мнение о намного большем количестве мусцимола и иботеновой кислоты в «кожице» не нашло подтверждения в исследованиях[4].

Все перечисленные в начале текста вещества (и куча неперечисленных, разумеется) содержатся в свежих мухоморах. Однако у меня они сушёные, и это тоже влияет на результат. Так, например, показано[12], что при сушке иботеновая кислота трансформируется в мусцимол(sic!).

Попробуем, пользуясь открытыми данными, оценить примерное количество каждого из веществ в потребляемых незадачливым психонавтом продуктах (помня, что оценки получатся очень примерными, т.к. учесть все параметры не представляется возможным, да и вариативность высокая).

Итак, у нас есть данные о том, что одно плодовое тело мухомора содержит 6 мг. мусцимола и 60 мг. иботеновой кислоты[22]. Среднее плодовое тело (то, что мы привыкли называть «грибом») мухомора в свежесорванном виде весит 60-70 г.[23], т.е. получается, что в свежих мухоморах содержится около 1000 ppm (миллионных долей) мусцимола и 10000 ppm иботеновой кислоты.

Но следует помнить, что сушка сама по себе может менять соотношение психоактивных (и не только) веществ, поэтому мы не будем пропорционально пересчитывать концентрацию на потерю веса при испарении лишней влаги, а воспользуемся данными непосредственного анализа сухих образцов, которые говорят нам, что диапазон концентрации иботеновой кислоты в сухих мухоморах составляет 10–2845 ppm, а мусцимола в них же — 46–1052 ppm[21].

Не самые удобные диапазоны, надо сказать. Там были некоторые грибы (пять штук анализировали), которые содержали сильно меньше / больше активных веществ, чем все остальные в выборке, но из материалов исследования неясно, насколько корректно посчитать среднее арифметическое (собственно, именно потому, что неизвестно, будет ли такой подсчёт методологически корректным, исследователи и опубликовали такие размытые диапазоны, а не дали удобную для использования усреднённую оценку).

Другие исследования дают оценку по мусцимолу в сухих красных мухоморах в районе 13–58 ppm[24], а иботеновой кислоты — 0.17–0.18% (т.е. 1700-1800 ppm)[25] или 192–1260 ppm[24]. Запомним пока эти циферки, они нам пригодятся.

Микродозинг

Думаю, читатель уже догадался, что основная моя идея — это попробовать то, что в определённых кругах называется «мухоморным микродозингом».

Вообще, в приличном обществе «микродозинг» — это не про «упарываться небольшими дозами наркоты», а про т.н. нулевую фазу клинических испытаний, когда людям дают небольшие, заведомо субтерапевтические дозы препарата, чтобы провести исследования фармакокинетики и фармакодинамики[26].

Тем не менее, часто под «микродозингом» подразумевают длительное употребление субтерапевтических доз классических психоделиков[27]. Поэтому само по себе словосочетание «мухоморный микродозинг» не является в полной мере корректным (мухомор не относится к классическим серотонинергическим психоделикам), однако оно используется, а лучшего термина я не встречал. Тем более, что его (этот термин) к использованию мухомора красного таки применяют[28].

Основная идея в том, что, якобы (не доказано!), потребление небольших дозировок мухомора (или его экстрактов) может принести некоторый профит. Следует подчеркнуть, что многие из тех, кто практикует микродозинг, делает это не ради достижения изменённого состояния сознания / интоксикации, а для улучшения параметров ежедневного функционирования[28]

С.П. Крашенинников отмечал, что принимающие мухоморы в небольших дозах «чувствуют в себе чрезвычайную… отвагу и бодрость»[13].

Проблема в том, что, несмотря на некоторое количество постов на «Реддите», «Эровиде», «Блюлайте» и прочих наркоманских (ой, простите, психонавтских) сообществах, микродозин именно мухомором — явление крайне плохо описанное. Единственное вменяемое исследование[28] хотя бы ожиданий (не реальных эффектов, это вообще практически неизвестный актуальной литературе вопрос) от микродозинга — оно совсем даже не про мухоморы, а про абсолютно другие грибы, о которых и говорить-то запрещено.

Поэтому единственное, что я тут могу сделать, так это констатировать абсолютную неразработанность данного вопроса. Ну, и степень собственного отчаяния — раз уж я решаюсь на потребление некоей странной штуки, в пользу которой у меня нет никаких вменяемых данных, значит, видимо, совсем всё плохо.

Спасибо мудрой антинаркотической политике родного правительства за то, что препараты с доказанной эффективностью и безопасностью, применяемые во всём мире для лечения психических заболеваний, мне недоступны. Зато наркоманом не стану. Или… (ой!).

Вместо выводов / планы

Итак, никаких вменяемых данных о том, что практика потребления каких-либо (в том числе — небольших) доз мухомора даст мне что-то хорошее, — нет.

Но очень хочется во что-то верить на фоне падения личной продуктивности и ощущения тотальной безвыходности. А тут так заманчиво смотрит с подоконника на меня баночка, в которой высушенная мякоть этих самых красных мухоморов заботливо расфасована производителем по удобненьким капсулам.

В каждой из них лежит 0.35г. даров леса Средней полосы России, что примерно (очень примерно) содержится около 7 мкг мусцимола и 700 мкг иботеновой кислоты (оценки с точностью до порядка). И получается, что эти оценки очень сильно далеки от дозировок, которые обычно рассматриваются в более-менее серьёзных исследованиях, и, признаться, я вообще не знаю, могут ли они хотя бы в теории на что-то влиять.

Буду пробовать, о результатах постараюсь отписаться. Пока что (на текущий момент, до финальных правок) я набрал почти 30K символов за неделю, чего со мной уже давно не было. Может быть, самовнушение достаточно эффективно сработало, может, эти капсулы действительно хоть немного работают, — не знаю.

Блажен, кто верует, тепло ему на свете!

P.s.: На Стеметса и Вишневского ссылки не даю, т.к. каких-то серьёзных их работ по интересующим вопросам я найти не смог, а лекции на Ютубе — они интересны (оба, на мой вкус, неплохие рассказчики), но в качестве достаточно авторитетных источников я их воспринимать не могу (при всей личной симпатии к этим двоим).

upd. 03.09.2020

Я пропил курс (где-то полтора-два месяца назад). Каких-либо определённых выводов сделать не могу (да и как их сделаешь на выборке из одного человека без плацебо-контроля и ослепления?).

На уровне субъективного восприятия мне показалось, что «вроде, что-то есть» — когнитивка зашевелилась, стеничности добавилось, некоторые проекты «стали делаться» после долгого перерыва.

Но я ни в коем случае не утверждаю, что это действие МДМ, а не совпадение: слишком много было других факторов, которые могли на меня повлиять, — психотерапия, изменение в фармакологической схеме (помимо, собственно, препарата мухомора), социализация и кучу других вещей, о которых я предпочёл бы тут не писать.

Я хочу повторить эксперимент, но не сейчас: я поймал некое хрупкое (как мне кажется) равновесие в своей психике, и не готов прямо сейчас тестировать что-то новое, поскольку есть [как мне кажется, обоснованные] опасение всё поломать.

Конкретных сроков следующего эксперимента назвать не могу, увы. Могу сказать, что либо напишу по результатам отдельный пост, либо сделаю апдейт здесь.

Вот такие неопределённые впечатления.

upd. 11.06.2021

Что ж, я стараюсь быть честным со своими читателями, поэтому напишу. Не очень системно принимал МДМ месяцев 8 (на момент данного апдейта). Каких-либо новых надёжных данных за это время не нашёл (мы же не будем всерьёз считать таковыми «исследование» Бабы Маши, правда?), поэтому делюсь субъективными впечатлениями, отдавая себе отчёт в том, что всё это может быть эффектом плацебо, рационализациями, влиянием третьих факторов и т.д. В общем, верить этому не стоит, но почитать может быть интересно (мало ли кто чем интересуется).

Так вот: мне понравилось. Для себя я сформулировал это так: «я нашёл свой идеальный нормотимик». Эффект я бы описал следующим образом: мне удаётся «собирать мышление» (ну, от «расплываний», например, избавляться), удаётся несколько отстраняться от сильных эмоций и проживать их «в режиме наблюдателя», но при этом эмоциональный спектр не обрезается, и разнообразие / богатство эмоциональной жизни не сокращается.

Или ещё проще: ты (я) можешь быть импульсивным, но если надо, можешь собраться и действовать достаточно разумно (в этом смысле эффект несколько напоминает мой любимый гуа***ин, который достать в РФ становится всё сложнее).

Ну, и ещё одна важная штука: помимо микродозинга я попробовал вполне себе макро-дозинг (два отчёта — на двадцати и двадцати пяти граммах доступны тут, на этом сайте по соответствующим ссылкам). Скажу лишь о том, что, во-первых, для меня это был очень значимый опыт, который многое поменял, а, во-вторых, о том, что лично я бы никому не рекомендовал его повторять.

Литература

1. Michelot, D., & Melendez-Howell, L. M. (2003). Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycological Research, 107(2), 131–146. doi:10.1017/s0953756203007305

2. Wieczorek, P. P., Witkowska, D., Jasicka-Misiak, I., Poliwoda, A., Oterman, M., & Zielińska, K. (2015). Bioactive Alkaloids of Hallucinogenic Mushrooms. Studies in Natural Products Chemistry, 133–168. doi:10.1016/b978-0-444-63462-7.00005-1

3. Patočka, J., & Kocandrlová, B. (2017). PHARMACOLOGICALLY AND TOXICOLOGICALLY RELEVANT COMPONENTS OF Amanita muscaria. MMSL, 86(3), 122-134.

4. Stebelska, K. (2013). Fungal Hallucinogens Psilocin, Ibotenic Acid, and Muscimol. Therapeutic Drug Monitoring, 35(4), 420–442. doi:10.1097/ftd.0b013e31828741a5

5. De Carolis, A. S., Lipparini, F., & Longo, V. G. (1969). Neuropharmacological investigations on muscimol, a psychotropic drug extracted from Amanita muscaria. Psychopharmacologia, 15(3), 186–195. doi:10.1007/bf00411168

6. Shoulson, I., Goldblatt, D., Charlton, M., & Joynt, R. J. (1978). Huntington’S disease: Treatment with muscimol, A GABA-mimetic drug. Annals of Neurology, 4(3), 279–284. doi:10.1002/ana.410040316

7. Matsushima, Y., Eguchi, F., Kikukawa, T., & Matsuda, T. (2009). Historical overview of psychoactive mushrooms. Inflammation and Regeneration, 29(1), 47–58. doi:10.2492/inflammregen.29.47

8. Robbins, T. W., Everitt, B. J., Marston, H. M., Wilkinson, J., Jones, G. H., & Page, K. J. (1989). Comparative effects of ibotenic acid- and quisqualic acid-induced lesions of the substantia innominata on attentional function in the rat: further implications for the role of the cholinergic neurons of the nucleus basalis in cognitive processes. Behavioural Brain Research, 35(3), 221–240. doi:10.1016/s0166-4328(89)80143-3

9. Koenig-Bersin, P., Waser, P. G., Langemann, H., & Lichtensteiger, W. (1970). Monoamines in the brain under the influence of muscimol and ibotenic acid, two psychoactive principles of Amanita muscaria. Psychopharmacologia, 18(1), 1-10.

10. Jin, Z. (2011). Muscarine, imidazole, oxazole, and thiazole alkaloids. Natural Product Reports, 28(6), 1143. doi:10.1039/c0np00074d

11. Katzung, Bertram G., Susan B. Masters, and Anthony J. Trevor. Basic & clinical pharmacology. New York London: McGraw-Hill Medical McGraw-Hill distributor, 2009. Print.

12. Ginterová, P., Sokolová, B., Ondra, P., Znaleziona, J., Petr, J., Ševčík, J., & Maier, V. (2014). Determination of mushroom toxins ibotenic acid, muscimol and muscarine by capillary electrophoresis coupled with electrospray tandem mass spectrometry. Talanta, 125, 242–247. doi:10.1016/j.talanta.2014.03.019

13. Гордеева Ольга Владимировна (2017). Психологические эффекты мухомора красного (Amanita muscaria). Сибирские исторические исследования, (2), 152-183.

14. Rubel, W., & Arora, D. (2008). A study of cultural bias in field guide determinations of mushroom edibility using the iconic mushroom, Amanita muscaria, as an example. Economic botany, 62(3), 223-243.

15. Васильков Б.П. Съедобные и ядовитые грибы средней полосы европейской части России: Определитель. — СПб.: Наука, 1995. — 199 с.

16. TAMMINGA, C. A., NEOPHYTIDES, A., CHASE, T. N., & FROHMAN, L. A. (1978). Stimulation of Prolactin and Growth Hormone Secretion by Muscimol, a γ-Aminobutyric Acid Agonist*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 47(6), 1348–1351. doi:10.1210/jcem-47-6-1348 

17. Moss, M. J., & Hendrickson, R. G. (2018). Toxicity of muscimol and ibotenic acid containing mushrooms reported to a regional poison control center from 2002–2016. Clinical Toxicology, 1–5. doi:10.1080/15563650.2018.1497169

18. Mochtar, S. G., & Geerken, H. (1979). Die Halluzinogene Muscarin und Ibotensäure im Mittleren Hindukush. Ein Beitrag zur volksheilpraktischen Mykologie in Afghanistan. Afghanistan Journal Graz, 6(2), 62-64.

19. Tamminga, C. A., Crayton, J. W., & Chase, T. N. (1978). Muscimol: GABA agonist therapy in schizophrenia. The American journal of psychiatry.

20. Brvar, M., Možina, M., & Bunc, M. (2006). Prolonged psychosis after Amanita muscaria ingestion. Wiener Klinische Wochenschrift, 118(9-10), 294–297. doi:10.1007/s00508-006-0581-6

21. Tsujikawa, K., Mohri, H., Kuwayama, K., Miyaguchi, H., Iwata, Y., Gohda, A., … Kishi, T. (2006). Analysis of hallucinogenic constituents in Amanita mushrooms circulated in Japan. Forensic Science International, 164(2-3), 172–178. doi:10.1016/j.forsciint.2006.01.004 

22. Cunningham, N. (2008). Hallucinogenic plants of abuse. Emergency Medicine Australasia, 20(2), 167–174. doi:10.1111/j.1742-6723.2008.01070.x

23. Michelot, D., & Melendez-Howell, L. M. (2003). Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology. Mycological Research, 107(2), 131–146. doi:10.1017/s0953756203007305

24. K. Tsunoda, N. Inoue, Y. Aoyagi, T. Sugahara, Changes in concentration
of ibotenic acid and muscimol in the fruit body of Amanita muscaria
during the reproduction stage (food hygienic studies of toxigenic basidiomycotina II), J. Food Hyg. Soc. Jpn. 34 (1993) 18–24

25. R.G. Benedict, V.E. Tyler Jr., L.R. Brady, Chemotaxonomic significance
of isoxazole derivatives in Amanita species, Lloydia 29 (1966) 333–341.

26. Garner, R. C., & Lappin, G. (2006). Commentary. British Journal of Clinical Pharmacology, 61(4), 367–370. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02575.x

27. Webb, M., Copes, H., & Hendricks, P. S. (2019). Narrative identity, rationality, and microdosing classic psychedelics. International Journal of Drug Policy, 70, 33–39. doi:10.1016/j.drugpo.2019.04.013

28. Johnstad, P. G. (2018). Powerful substances in tiny amounts. Nordic Studies on Alcohol and Drugs, 35(1), 39–51. doi:10.1177/1455072517753339

DISCLAIMER: этот пост ни в коем случае не отменяет консультации с врачом, конечно, решение о том, что вам принимать или не принимать — должно быть согласовано с ним.

Поскольку вопрос был поставлен предельно конкретно — оценить, насколько эффективность этих препаратов [не]доказана, мы не будем подробно останавливаться на истории создания, предположительных механизмах действия и прочих подробностях.

И ещё важный момент: мы говорим о доказательной медицине, а значит — нам нужны корректные исследования на людях с достаточно большой выборкой, рандомизацией и ослеплением.

Статьи о том, что у пяти мышек что-то там где-то улучшилось, — нам не подходят, поскольку, в лучшем случае, могут свидетельствовать о перспективности дальнейших исследований, а не о том, имеет ли препарат эффективность для лечения чего-либо.

«Энерион»

Он же — сульбутиамин. Вроде как, должен лечить астению. Первое же[1] (и самое большое, n = 326) исследование говорит о том, что добиться эффекта, большего, чем у плацебо — не получилось.

Исследование, направленное на изучение влияния сульбутиамина на астению при рассеянном склерозе[2], не может считаться доказательством эффективности, поскольку, во-первых, там слишком малая выборка (n=26), во-вторых, нет рандомизации, не было контрольной группы.

Исследование, целью которого было изучение влияния сабжа на больных, страдающих болезнью Альцгеймера, сделано более качественно[3]. У меня, по сути, только два вопроса к нему: почему не указано количество испытуемых, и где повторяемость результатов?

В большом мета-исследовании, посвящённом оценке эффективности различных средств против синдрома хронической усталости (n = 2801)[4] КПТ-шка показала хоть какую-то эффективность. Как и физические упражнения. А вот про сабж — ничего не сказано (точнее, сказано, что недостаточно данных).

В исследовании влияния сульбутиамина на депрессивных больных[5] антидепрессивного эффекта препарата не обнаружили, но сделали вывод о том, что он может ускорять снятие психо-эмоционального торможения в процессе лечения. К дизайну исследования у меня особых претензий нет, но авторы сами говорят о возможной, потенциальной, а не 100% доказанной эффективности.

Исследование, посвящённое эффективности сабжа при диабетической нейропатии[5], которая показала какой-то там эффект, выполнено некорректно с т.з. доказательной медицины, т.к. нет плацебо-контроля.

«Исследование» эффективности «Энериона» против астении, вызванной инфекционными заболеваниями[6] не выдерживает никакой критики из-за малой выборки, отсутствия контрольной группы, отсутствия плацебо-контроля, отсутствия ослепления и описательного характера. Фактически, единственное, о чём оно говорит — это о том, что если лечить основное заболевание, то и астения может пройти.

Два отечественных исследования[7,8], на которые любят ссылаться сторонники использования «Энериона» тоже не могут быть приняты за доказательства. В первом делается вывод, что «Энерион» эффективен на уровне пирацетама (который сам — тот ещё фуфломицин) в лечении астении после ЧМТ, во втором — речь вообще про эректильную дисфункцию, но и там всё не очень хорошо — нет плацебо-контроля (судя по abstract´y, там вообще контрольной группы не было).

Таким образом, мне не удалось найти убедительные свидетельства эффективности «Энериона» для лечения чего-либо.

«Ноопепт»

Первое, что бросается в глаза, это то, что на упаковке не указано действующее вещество — омберацетам или этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина. Как правило, дальше ходить не требуется, если нет нормального международного непатентованного названия действующего вещества, то перед нами фуфломицин.

Но не будем делать поспешных выводов и поищем информацию. Cochrane.org о нём не знает (ни по бренд-нейму, ни по действующему веществу).

Единственное «клиническое» исследование, которое мне удалось найти по сабжу[9], показывает, что он немного лучше пирацетама (известный фуфломицин) в лечении легких конитивных расстройств, вызванных травмой или проблемами с сосудами. N = 53. Ослепление не заявлено. Говорить не о чем.

Есть некоторое количество исследований in vitro и экспериментов на крысах, но они все идут лесом, т.к. по ним нельзя судить об эффективности препарата для лечения чего-либо на людях. Мы не мыши и не пробирки (никакого антропоцентризма, просто критерии ДМ).

Есть некоторое количество статей, описывающих предполагаемый механизм действия препарата, но, сколь бы продуманными, детальными и аргументированными (в т.ч. данными фМРТ и прочими инструментальными методами) ни были эти статьи, они по определению не могут считаться доказательством эффективности препарата для лечения чего-либо.

Таким образом, можно сделать однозначный вывод о том, что на сегодня «Ноопепт» не имеет доказанной эффективности.

«Нобен»

«Нобен», он же — идебенон. Заявлен как ноотроп (что уже почти автоматически ставит под сомнение его возможную эффективность).

Снова начнём с Cochrane. В отличие от предыдущих двух препаратов, по которым вообще нет данных, по идебенону что-то есть. Мета-исследование эффективности препарата в лечении атаксии Фрейдриха (это такое наследственное заболевание, при котором возникают дегенаративные повреждения нервной системы) говорит[10] нам о том, что данных об эффективности нет. Другое, объектом исследования которого являются нарушения речи при всё той же атаксии Фрейдриха — свидетельствует о том же: нет данных (т.е. нет подтверждения эффективности).

По данным исследования, посвященного эффективности терапии для лечения болезни Гентингтона[12], эффективность «Нобена» не подтверждена (и более того, подтверждена неэффективность). В другом исследовании, посвящённом фармакотерапии афазии после инсульта, эффективность «Нобена» не подтверждается.

Посмотрим теперь в другие источники. Большая часть исследований посвящена, опять же, лечению Атаксии Фрейдриха. Но, поскольку у нас есть мета-анализ от товарищей из Cochrane.org (которые разбираются в предмете лучше меня), мы не будем анализировать их все.

Есть исследования эффективности препарата в качестве «замедлителя» когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера[14], результат — отрицательный. К дизайну исследования у меня вопросов нет.

Исследование под громким названием «Эмоциональные расстройства и качество жизни у пациентов с постинсультной астенией»[15] не имеет контрольной группы, не использует ослепления и имеет очень малую выборку. В качестве доказательства эффективности оно с такими параметрами приниматься не может.

Исследование влияния препарата на ЭЭГ[16] построено на выборке из девяти человек. Это даже не смешно. Плацебо-контроля и рандомизации — не было. Фигня.

Исследование эффективности «Нобена» при хронических проблемах с сосудами головного мозга[17] выполнено без рандомизации, ослепления и плацебо-контроля. Не зачёт.

Три отечественных исследования[18,19,20], которые любят приводить в качестве подтверждения эффективности препарата, имеют слишком маленькую выборку (22-35 человек) и не имеют плацебо-контроля. Т.е. тоже доказательствами не являются.

Таким образом, и здесь найти убедительные свидетельства эффективности препарата для лечения чего-либо мне не удалось.

Несколько замечаний по источникам и пруфам

Поскольку сторонники использования ноотропов любят приводить «пруфы» для своих рекомендаций, считаю необходимым сказать несколько слов на эту тему:

1. Pubmed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)  — это такая большая помойка, в которую попадают данные всех исследований, независимо от их качества. Это полезно для учёных, но абсолютно бесполезно для врачей и пациентов. Всегда, когда речь идёт о том, что некий тезис подтверждается статьёй с пабмеда, смотрите, что там за статья — то ли исследовалось, о чём идёт речь, каков дизайн исследования, какие результаты.

Так, например, в подтверждение эффективности «Ноопепта» приводится ряд статей о том, как он [предположительно] действует, что вообще никакого отношения к эффективности не имеет.

2. Cochrane.org лишён этого недостатка, так статьи фильтруются экспертами, и откровенная лажа туда не попадает. Но если вы посмотрите на сами статьи, то очень многие из них имеют вывод: «недостаточно данных». Так что сама по себе ссылка на Cochrane — ещё не гарантия того, что препарат работает. Весьма вероятно, что там будет написано о необходимости дальнейших исследований. И только.

3. Производители и маркетологи тоже хотят кушать, а это приводит к появлению большого количества исследований низкого качества. Не может РКИ с выборкой в 30 или даже 100 участников быть подтверждением эффективности чего-либо (нормальные цифры — примерно от полутора тысяч человек).

Подтверждением того, что имеет смысл исследовать препарат дальше, — да, а эффективности — нет.

Не может им быть и исследование без плацебо-контроля, без рандомизации, без [хотя бы] двойного ослепления. Смотрите, как сделано исследование, оценивайте, можно ли ему верить.

А вообще, мне кажется, нужно пилить отдельный пост по источникам и работе с ними.

P.s.: все эти рекомендации в равной степени применимы и к моим собственным постам. Не верьте на слово никому, перепроверяйте.

Что почитать

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10573727?dopt=Abstract
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28755683
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17675917
4. Whiting P, Bagnall A, Sowden AJ, Cornell JE, Mulrow CD, Ramírez G. Interventions for the Treatment and Management of Chronic Fatigue Syndrome. A Systematic Review. JAMA. 2001;286(11):1360–1368. doi:10.1001/jama.286.11.1360
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436103/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14710977
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18379496
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15776829
9. Neznamov, G.G. & Teleshova, E.S. Neurosci Behav Physi (2009) 39: 311. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9128-4
10. http://www.cochrane.org/CD007791/NEUROMUSC_pharmacological-treatments-friedreich-ataxia
11. http://www.cochrane.org/CD008953/NEUROMUSC_treatment-for-speech-disorder-in-friedreich-ataxia-and-other-hereditary-ataxia-syndromes-inherited-disorders-of-movement-co-ordination
12. http://www.cochrane.org/CD006455/MOVEMENT_interventions-to-delay-progression-of-huntingtons-disease
13. http://www.cochrane.org/CD000424/STROKE_pharmacological-treatment-for-aphasia-following-stroke
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14663031
15. https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2013/11/031997-72982013115
16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2764647
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15374362
18. https://elibrary.ru/item.asp?id=9547382
19. https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-nobena-v-lechenii-postkommotsionnogo-sindroma-u-bolnyh-perenesshih-legkuyu-cherepno-mozgovuyu-travmu
20. https://elibrary.ru/item.asp?id=19010994

Эта статья является логическим продолжением предыдущего поста, посвящённого устройству мозга, шизофрении и методам борьбы с ней. Перед чтением нижеследующего текста имеет смысл ознакомиться с содержанием предыдущей части, без этого может быть непонятно.

tl;dr: В статье рассказано о депрессии, о том, что она представляет собой на уровне психофармакологии, а также о том, как лечить депрессию с помощью препаратов и какие антидепрессанты наиболее эффективны.

Disclaimer: как всегда, автор предупреждает читателей о том, что он не психиатр, а псих, и изложенную в статье информацию ни в коем случае нельзя использовать как основу для постановки диагнозов и принятия решений о начале, прекращении или изменения порядка приёма каких-либо препаратов. Медицинские назначения должен делать квалифицированный врач, и по любым вопросам, касающимся лечения, имеет смысл обращаться к нему за консультацией.

Тем не менее, автор статьи перепробовал многие из описанных препаратов на себе, а также наблюдал их действие на собратьях по несчастью, поэтому основные тезисы статьи подтверждены не только источниками, но и [заведомо нерелевантным[4], но зато живым] личным опытом.

Заинтересовавшихся прошу под кат.

Аффективные расстройства

Они же — расстройства настроения. В МКБ идут под номерами F30 — F39[5]. Включают в себя депрессии, мании и их чередования (БАР, циклотимию и прочее). Общего у этих расстройств, несмотря на кажущиеся различия (кто видел депрессивных и маниакальных больных непременно отметить, насколько различно в них всё — облик, мышление, поведение), довольно много.

Во-первых, они приводят к тому, что настроение больного становится неадекватным. Во-вторых, они имеют сходную фармакологическую природу и, соответственно, лечатся зачастую одними и теми же препаратами, в-третьих, могут «перетекать» из одного в другое (например, то, что было неверно диагностировано как депрессивный эпизод — F32, может на самом деле оказаться БАРом — F31).

Поэтому мы будем рассматривать их все в рамках одного раздела, обращая внимание на различия там, где это необходимо. В рамках этого поста мы рассмотрим депрессию, а другие аффективные расстройства оставим в качестве темы будущих статей.

Депрессия

Пожалуй, самое известное из аффективных расстройств. Как и многие другие термины из психиатрии, слово «депрессия» нашло довольно широкое применение в разговорном языке[6], где потеряло свою терминологическую точность: «Ах, у меня депрессия, — томно вздыхают барышни, — вчера он ушёл от меня».

Сюрпризом для многих станет тот факт, что абсолютное большинство случаев употребления этого термина в быту — некорректно. Депрессия — это не плохое настроение, не горе, не подавленность и не усталость. Всё вышеперечисленное может быть симптомами депрессии, но не составляет её сути[7].

Классическое определение депрессии предполагает наличие т.н. «депрессивной триады»[8]. Первым её компонентом является ангедония — снижение способности получать удовольствие: то, что раньше нравилось человеку, перестаёт нравиться и радовать: ни сон, ни еда, ни секс, ни достижения в карьере — ничто не вызывает эмоционального подъёма, ничто не является субъективно значимым и желательным.

Второй компонент — это нарушения мышления. Это не те нарушения мышления, которые бывают при шизофрении, а свои, специфически депрессивные. Во-первых, в случаях тяжелой депрессии обычно наблюдается снижение темпа мышления. Во-вторых, для депрессии характерны определённые паттерны мышления, определяющие пессимистичность суждений, их самообвиняющий характер.

Третий компонент — это двигательная заторможенность: больной тяжело, медленно и неохотно двигается.

Следует отметить, что существуют больные, у которых не все компоненты триады явно выражены, но которые, тем не менее, страдают депрессией в той или иной её форме[9]. Лично мне близка позиция Бека, который основным и определяющим компонентом депрессии считает именно когнитивные искажения[10], а все остальные особенности выводит уже из них.

Чем депрессия отличается от горя и других неприятных, но нормальных состояний? Своей неадекватностью. Дело в том, что, само по себе, горе не обязательно является чем-то патологическим, и может быть вполне адекватным ответом на произошедшие события[6].

Например, если у человека умер любимый хомячок, к которому тот был привязан, наличие признаков депрессивной триады в течение нескольких дней после этого события ещё не повод утверждать о том, что он (человек) страдает депрессией.

Однако если со времени неприятного события прошли годы: человек давно завёл нового хомячка, его дочь счастливо вышла замуж и родила внука, самого человека недавно повысили на любимой работе, и он успешно завершил сложный проект, однако все его мысли всё равно крутятся вокруг умершего питомца, он целыми днями занимается самообвинениями и ничто не доставляет ему удовольствия, а вставать утром с постели стало безумно тяжело — то имеет смысл отправить такого человека к специалисту: вполне возможно, у него развилась депрессия.

Хорошее видео о том, что такое депрессия, есть на TED-ED: https://youtu.be/Mph4mPeHzJs

Теперь, когда мы определили, что представляет собой депрессия, можно поговорить о её причинах. В рамках этой статьи мы не станем рассматривать психологические аспекты депрессии (об этом — в следующих статьях), а сосредоточимся на биохимии мозга.

Как это часто бывает в психиатрии, единого мнения о том, что же такое депрессия на нейрохимическом уровне, в литературе до сих пор нет[9]. Есть лишь некоторое количество более или менее распространённых гипотез и доказательств в пользу каждой из них.

Исторически первым было предположение о том, что депрессия напрямую связана с недостатком определённых нейромедиаторов, в частности серотонина и норадреналина[7,9].

Основания для выдвижения этой гипотезы достаточно просты и прозрачны: препараты, которые влияют на обратный захват, релиз или разрушение этих нейромедиаторов, приводят к улучшению состояния, по крайней мере, некоторых депрессивных пациентов.

А препараты, снижающие количество серотонина и норадреналина, наоборот вызывают депрессивные симптомы.

Моноаминовую гипотезу можно наглядно представить в виде следующей картинки, в левой части которой отображается нормальное состояние, а в правой — депрессия (нейромедиатор показан в виде треугольников):

В прошлой статье, когда речь шла о шизофрении, мы говорили, в основном, о дофамине, теперь же речь пойдёт о серотонине и норадреналине.

Начнём с последнего. Итак, у нас в мозге есть норадренергические нейроны, т.е. такие, которые в качестве средства передачи сигнала используют нейромедиатор норадреналин. Основным скоплением таких нейронов в мозге является т.н. голубоватое пятно (locus coeruleus)[11]:

Оно является частью ретикулярной формации и расположено в стволе мозга на уровне моста. Аксоны его нейронов восходят к верхним слоям коры больших полушарий, гиппокампу, миндалине, перегородке, стриатуму, коре мозжечка. Нисходящие проекции идут в спинной мозг к симпатическим и мотонейронам.

Некоторые из этих проекций (отростков нейронов из голубоватого пятна, тянущихся к другим областям мозга) имеют большое значение в формировании (и лечении) депрессивной симптоматики.

Так, например, одна из проекций в префронтальную кору головного мозга отвечает за регулирование настроения[9]:

Другая — за воздействие норадреналина на внимание:

Проекция в лимбическую систему влияет на эмоции, энергичность, усталость и психомоторную активность:

Проекция в мозжечок может быть ответственна за регуляцию моторной активности и наличие / отсутствие тремора:

Основная функция голубоватого пятна — определять, на что будет обращено внимание: на внешние стимулы или на внутренние ощущения[9]. Кроме того, оно играет важную роль в процессах познания и контроле настроения.

А если мы вспомним, что для депрессии характерно снижение когнитивных и мнестических способностей, ухудшение способности к произвольной концентрации внимания, а также, собственно, неадекватное настроение[8], то станет понятно, почему голубоватое пятно имеет значение в этиологии и лечении депрессии.

У каждого норадренергического нейрона есть рецепторы (чем-то же он должен принимать сигналы от своих собратьев и контролировать собственный релиз нейромедиатора). Эти рецепторы можно поделить.

Во-первых, на пре- и постсинаптические (в зависимости от расположения), а, во-вторых, на альфа- и бета- подтипы, которые потом делятся по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам на α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецепторы[9].

Для нас здесь важным является то, что постсинаптические α1-, α2-, β1-рецепторы являются основными каналами для передачи сигнала, а пресинаптические α2-рецепторы обеспечивают отрицательную обратную связь: когда в синаптической щели норадреналина слишком много, он связывается с этими рецепторами, и нейрон перестаёт релизить этот нейромедиатор[12].

Соответственно (и это важно для лечения), если мы заблокируем этот рецептор антагонистом, то мы таким образом «сломаем тормоз», и количество норадреналина в синаптической щели увеличится. На этом принципе основана работа некоторых антидепрессантов, но об этом — далее.

Разобравшись немного с норадренергической передачей, перейдём к рассмотрению серотонинергической. Как следует из названия, она имеет отношение к нейронам, использующим в качестве мессенджера серотонин. Такие нейроны имеют свои рецепторы, которые тоже можно поделить на пре- и постсинаптические.

К первым относятся 5HT1A и 5HT1D. Ко вторым, соответственно, 5HT1A (один и тот же вид рецептора может быть и пре-, и постсинаптическим), 5HT1D, 5HT2A (привет, психонавты!), 5HT2C, 5HT3, и 5HT4[9].

Пресинаптические рецепторы, как и в случае норадренергических нейронов, описанных выше, выполняют функцию обеспечения отрицательной обратной связи: когда серотонина в синаптической щели становится много, его молекула связывается с пресинаптическим рецептором, и нейрон прекращает его выделений и, соответственно, передачу импульса.

Пресинаптические рецепторы 5HT1D и 5HT1A в этом контексте отличаются тем, что первый тормозит релиз серотонина, а второй — прекращает вовсе. Нам это интересно в том контексте, что вещества, являющиеся антагонистами 5HT1D-рецептора, могут способствовать усилению серотонинергической передачи.

Дальше — чудесатее и чудесатее. Серотонинергический нейрон имеет в качестве пресинаптических не только серотонинергические, но и норадринергические рецепторы[9]. Это означает, что концентрация норадреналина влияет на релиз серотонина. Как и в случае норадринергических нейронов, речь идёт о α2-рецепторах.

А это значит, что лекарство, которое блокирует эти рецепторы (их антагонист) будет увеличивать не только норадренергическую, но и серотонинергическую передачу. Так работает, например, миртазапин.

Но и это ещё не всё. На поверхности тела серотонинергического нейрона находятся α1-рецепторы (тоже норадренергические), которые работают не как «тормоз», а как «педаль акселератора», обеспечивая положительную обратную свзязь: соединяясь с таким рецептором, молекула норадреналина (или любого другого агониста) усиливает выпуск нейроном серотонина и, соответственно, передачу импульса[12].

Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. Проекции этих нейронов в кору влияют на настроение (т.е. напрямую связаны с рассматриваемыми здесь аффективными расстройствами)[9]:

Проекции в базальные ядра влияют на движения, а также на обсессии и компульсии (именно поэтому антидепрессанты группы СИОЗС применяют для лечения обсессивно-компульсивного расстройства[13]).

Проекции в лимбическую систему связаны с тревожностью и паникой (особую роль в этом играют рецепторы 5HT2A и 5HT2C),

а проекции в гипоталамус — с регуляцией аппетита и пищевого поведения (СИОЗСы используются и для лечения булимии за счет воздействия на рецепторы 5HT3):

Проекции в промежуточный мозг ответственны за бессонницу (которая часто бывает при депрессии), и снова главную роль здесь играют рецепторы 5HT2A:

И, наконец, о грустном: проекции в спинной мозг ответственны за возникновение эректильной дисфункции (частый побочный эффект от приема СИОЗС, наряду со снижением либидо):

Итак, суммируя всё вышесказанное, можно сделать вывод о том, что дефицит серотонина приведёт к депрессии, тревожности, паническим явлениям, может спровоцировать фобии, обсессии, компульсии и даже вызвать обжорство.

И, наконец, дофамин. Подробно роль дофамина и дофаминергические путей разобрана в предыдущей части статьи, здесь мы кратко ограничимся описанием роли этого нейромедиатора и соответствующих нейронов в этиологии и лечении депрессии.

Начнем с того, что на сегодняшний день установлена связь депрессии с наличием дефицита дофаминергической передачи, а также, что агонисты (или частичные агонисты) дофаминовых рецепторов могут быть полезны для лечения депрессивных состояний[1].

Существуют свидетельства того, что при депрессии повышается плотность D2-рецепторов[2], что тоже указывает на то, что их агонисты или ингибиторы обратного захвата дофамина могут быть полезны при депрессии. Кроме того, лекарства, повышающие уровень дофаминергической передачи, помогают при апатии и отсутствии энергии[3], а также при абулии, которая тоже характерна для некоторых депрессивных пациентов.

В целом же разбивку нейромедиаторов по эмоциям можно представить в виде вот такой картинки[3]:

А лекарства, используемые для её лечения, соответственно, в виде вот такой[3]:

Тут следует отметить, что моноаминовая гипотеза в настоящее время считается несколько «наивной», и на самом деле там все гораздо сложнее — имеют место сложные процессы регуляции плотности рецепторов и механизмов экспрессии генов, но это всё выходит за рамки нашей статьи.

Для понимания основ функционирования антидепрессантов на концептуальном уровне моноаминовой гипотезы вполне достаточно.

КАК ЛЕЧИТЬ ДЕПРЕССИЮ С ПОМОЩЬЮ ЛЕКАРСТВ

Ингибиторы МАО

Исторически, это первые антидепрессанты[7]. Прежде, чем говорить о них подробно, необходимо рассказать в двух словах о том, что такое это самое МАО.

Итак, в нейроне синтезируются нейромедиаторы, о чем было рассказано в предыдущей части статьи. Однако параллельно с процессом синтеза этих самых моноаминов происходит и обратный процесс — их разрушение.

В этом процессе ключевую роль играет фермент моноаминоксидаза (она же — МАО), которая, собственно, разрушает серотонин, норадреналин и дофамин (и много чего ещё)[14]. Наглядно это можно представить примерно так:

Так вот, идея заключается в том, чтобы этот процесс разрушения остановить путём ингибирования моноаминоксидазы, тем самым увеличивая количество нейромедиаторов и повышая уровень соответствующей передачи.

Ингибиторы МАО повышают сразу и серотонинергическую, и дофаминергическую, и норадренергическую передачу, именно поэтому они так эффективны, и именно поэтому у них столько побочек[9].

Моноаминоксидаза бывает двух типов: МАО-A и MAO-B. Они довольно похожи (аминокислотные последовательности этих белков совпадают на 70%), но отличаются по своим функциям: MAO-A расщепляет адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин, дофамин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые ПАВ, в то время как MAO-B «работает» с фенилэтиламином и дофамином[15].

Соответственно, варьируя тип моноаминоксидазы, который будет ингибироваться, можно влиять на то, количество каких нейромедиаторов будет повышаться.

Как и многие другие изобретения, первый антидепрессант из группы ингибиторов МАО был «открыт» случайно[16]: изначально собирались сделать препарат для лечения туберкулёза (ипрониазид), но вскоре после того, как его начали назначать больным, стало заметно, что их настроение меняется: у некоторых оно просто улучшалось, у других же возникала расторможенность и даже антисоциальное поведение[9].

Такое влияние на настроение быстро привлекало к препарату внимание психиатров, которые решили попробовать дать его депрессивным больным и заметили существенное улучшение их состояния.

В настоящее время ипрониазид не используется из-за высокой токсичности и большого количества побочных эффектов, на его место пришли новые, более современные и совершенные лекарства. По своим фармакологическим свойствам они делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные.

Обратимые ингибиторы МАО (ИМАО) связываются с МАО и образуют относительно стабильные химические комплексы, которые со временем распадаются, после чего фермент снова обретает способность выполнять свою функцию.

Необратимые связываются с ним очень прочно и лишают молекулу МАО способности расщеплять соответствующие вещества навсегда (пока не будут синтезированы новые молекулы, которые не успели связаться с необратимым ИМАО)[9].

Селективные ИМАО связываются с каким-то определенным типом МАО (MAO-A или MAO-B), неселективные, соответственно, связываются со всеми типами.

Соответственно, подбирая нужный тип ИМАО, психиатр может достигать желаемого воздействия на больного.

Однако следует отметить, что сегодня этот класс антидепрессантов используется сравнительно редко из-за высокого риска побочных эффектов, вызванных достаточно широким спектром фармакологических изменений, вызываемых этими лекарствами[7,9].

Поэтому, когда есть возможность, врачи предпочитают использовать более узконаправленные препараты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов и другие препараты.

К типичным ИМАО, используемым сегодня можно отнести моклобемид, пиразидол, инказан.

Трициклические антидепрессанты

Этот класс препаратов получил своё название не благодаря фармакологическому эффекту, а в следствие химического строения молекул, каждая из которых имеет три кольца (см. картинку выше).

По фармакологическому действию трициклики могут довольно сильно отличаться друг от друга, однако все они ингибируют обратный захват моноаминов: каких в большей, а каких в меньшей степени — зависит от конкретного препарата[9].

Трициклические антидепрессанты впервые были синтезированы примерно в то же время, что и ИМАО и тоже не были разработаны как антидепрессанты изначально: пытались сделать антипсихотик, получили имипрамин (первый трициклический антидепрессант), разочаровались в нем как в нейролептике, а потом обнаружили антидепрессивную активность этого вещества.

Шизофреники, которым его давали, не демонстрировали уменьшения симптомов самой шизофрении, зато показывали улучшение в отношении симптомов депрессии, которая часто ей коморбидна[9,16].

Как было сказано выше, трициклики блокируют обратный захват нейромедиаторов, чем и обусловлен их терапевтический эффект.

Однако это ещё не всё: помимо, собственно, блокировки обратного захвата, все трициклики производят, по крайней мере, одно из следующих воздействий: они блокируют мускариновые холинергические рецепторы, блокируют H1 гистоминовые рецепторы и блокируют α1-адренергические рецепторы.

Этот аспект работы трицикликов определяет характерные для них побочные эффекты — гипотензию, тошноту, сухость во рту, ухудшение зрения, трудности при мочеиспускании, головокружение и проблемы с памятью.

Типичные представители: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов

Ещё более современным и «продвинутым» классом препаратов являются селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов. Они называются селективными потому, что, в отличие от трицикликов, которые блокируют обратный захват всех основных нейромедиаторов, эти препараты влияют на процесс обратного захвата одного-двух из них.

Самым известным препаратом этой группы является флуоксетин («Прозак»), который относится к подклассу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Одним из наиболее перспективных современных антидепрессантов является венлафаксин, который интересен своим фармакологическим профилем[17]: в зависимости от дозировки он может выступать как селективный ингибитор обратного захвата: 1. серотонина; 2. серотонина и норадреналина; 3. серотонина, норадреналина и дофамина.

При этом в последнем случае его действие похоже на работу трицикликов, однако без характерных для последних побочек.

Ещё одним интересным и уникальным по своему фармакологическому воздействию препаратом является бу***он[18]: его фишка в том, что, в отличие от большинства антидепрессантов этой группы, которые влияют на обратный захват серотонина (иногда — серотонина и норадреналина), бу***он воздействует на транспортеры дофамина и норадреналина.

Это позволяет использовать его для лечения тяжелых случаев апатических депрессий. Но в то же время делает его почти бесполезным в борьбе с ангедонией.

А ещё он является антагонистом никотиновых рецепторов[19], поэтому его используют как средство для борьбы с табакокурением.

Интересным фактом является и то, что некоторые СИОЗСы применяются не только для лечения депрессии, но и для терапии обсессивно-компульсивного расстройства[13], различных тревожных расстройств и даже булимии[20,21] (см. раздел про серотонин и его воздействия на организм).

Тетрациклические антидепрессанты

Как и трициклики, эти препараты получили своё название не благодаря фармакологическим свойствам, а в следствие своего строения. Однако на этом сходство между трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами заканчивается — механизмы работы у них принципиально различны[9].

Если терапевтический эффект трицикликов основан, в основном, на ингибировании обратного захвата моноаминов, то здесь это лишь второстепенный фактор. Главное — это блокирование «тормозных» пресинаптических α2-адренорецепторов с одновременным блокированием постсинаптических серотониновых 5-HT2 и 5-HT3 рецепторов[7].

Первым действием достигается увеличение серотонина и норадреналина в синапсах (помните, мы говорили про то, что α2-адренорецепторы обеспечивают отрицательную обратную связь и работают как «тормозной механизм»?).

Вторым — обеспечивается снижение неприятных побочных «серотониновых» эффектов: сексуальных расстройств, бессонницы и тревоги, тошноты и рвоты, понижения аппетита, анорексии.

Типичным представителем этой группы является миртазапин («Ремерон»), структурная формула которого изображена на картинке выше.

Антипсихотики для аугментации

Про антипсихотики мы говорили довольно подробно в предыдущей части, здесь же стоит упомянуть только том, что некоторые атипики[22,23] (например, амисульприд) с успехом используются для лечения депрессии — в монотерапии или в сочетании с антидепрессантами.

Механизм действия здесь простой: антипсихотик блокирует пресинаптические дофаминовые D2 и D3 ауторецепторы (т.е. рецепторы, обеспечивающие отрицательную обратную связь), тем самым потенцируя повышение релиза дофамина в синаптическую щель.

NSI-189

Новейший антидепрессант, ещё не вышедший на рынок. Обладает крайне интересным механизмом действия: не ингибирует обратный захват, не блокирует рецепторы, а запускает механизмы нейрогенерации в гиппокампе[24] — области лимбической системы, которая отвечает в т.ч. за формирование эмоций, консолидацию памяти и генерацию тета-ритмов при удержании внимания:

Конкретный механизм антидепрессивного действия этого препарата пока неизвестен, но он есть.

Антидепрессанты: личный опыт

Как всегда, закончить пост хочу описанием неверифицируемого и заведомо непоказательного личного опыта приёма антидепрессантов.

Про ИМАО и трициклики ничего сказать не могу, ибо не принимал. Начинал сразу с СИОЗСов. Первым был пароксетин («Паксил»), который вызвал у меня парадоксальную сексуальную расторможенность (хотя впоследствии психотерапевт поставил под сомнение то, что это было вызвано именно препаратом, а не общим психологическим состоянием).

Далее было прикольное сочетание флуоксетина и флувоксамина («Феварин») в максимальных дозировках. Сначала просто не хотелось есть и заниматься сексом. Вообще. Я в это время был в психушке, где и еда невкусная и для совокуплений условия, мягко говоря, неподходящие, поэтому эти эффекты показались мне полезными.

Но потом, по мере накопления эффекта от препаратов, я всё больше стал осознавать собственную офигенность, а также потерял потребность во сне. Однажды, после почти суток без сна в дурдоме я вышел в коридор и понял: ночевать я тут не хочу. Движимый мыслью о том, что такой офигенный чувак, как я, непременно сможет убедить психиатра в том, что среди психов ему не место, я пошел к доктору.

Я не знаю, чем она думала, но она выписала мне бумажку, дающую право на то, чтобы покинуть отделение на неделю. Мне. В гипо-, а может, и полноценном маниакальном состоянии.

За эту неделю я успел замутить много интересного. Наделал долгов, обдоблбался в присутствии сотрудника наркоконтроля, поспал два раза по полтора часа, затопил соседей, поругался с очень хорошей подругой, сходил со своим мед.психологом из той самой психушки «в горы» (в кавычках потому, что гор в Приморье нет, есть сопки), постригся налысо (для меня это вообще что-то за гранью) и совершил кучу других совершенно для меня не характерных, я бы даже сказал — безумных, действий.

До сих пор удивляюсь, как меня смогли остановить от забега на 120 км., который я хотел совершить нонстопом.

А ещё — словить серотониновый синдром вдали от цивилизации и любых средств, которыми его можно было бы купировать. В общем, интересное сочетание СИОЗСов даёт интересные эффекты. Не повторяйте, это опасно.

Потом был венлафаксин, о котором могу сказать две вещи: не понимаю, почему врач ограничился средней дозировкой, когда явно была нужна максимальная (чтобы зацепить дофаминку), и что с него было очень трудно слезть. Синдром отмены выражался в тревожности, очень плохом настроении и ощущении, что тебя уронили с высоты метра два, повторяемом с частотой несколько раз в минуту.

Затем был бу***он с милнаципраном (СИОЗСН). Ах, этот прекрасный коктейль, на котором музыка звучит так приятно, так осязаемо, на котором одежда прохожих начинает ярко светиться, а сами они становятся необыкновенно красивыми людьми!

А то, что ты при этом делаешь кучу орфографических ошибок в текстах, что забываешь выполнить элементарные гигиенические действия — это ерунда, ведь ты так прекрасен!

В общем, снова улет в [гипо]манию. Но при уменьшении дозировки — это же самое сочетание (там ещё был амисульприд, но это нейролептик, а не антидепрессант) просто давало силы жить и действовать, и на сегодня я могу признать его лучшим из того, что мне доводилось пробовать.

Последняя схема из бу***она и миртазапина мне понравилась снижением тревожности и улучшением качества сна. Но, к сожалению, как и предыдущую схему, эту пришлось забросить по экономическим причинам, которые к теме статьи отношения не имеют.

В целом хочу сказать, что в правильно подобранных антидепрессантах ничего плохого нет, и хороший врач вполне может уменьшить количество нежелательных побочных эффектов практически до нуля, для этого современная психофармакология предлагает ему достаточно много средств.

Литература

1. Paul Willner, Dopamine and depression: A review of recent evidence. I. Empirical studies, Brain Research Reviews, Volume 6, Issue 3, December 1983, Pages 211-224, ISSN 0165-0173, doi.org/10.1016/0165-0173(83)90005-X.

2. Hugo A. D’haenen, Axel Bossuyt, Dopamine D2 receptors in depression measured with single photon emission computed tomography, Biological Psychiatry, Volume 35, Issue 2, 15 January 1994, Pages 128-132, ISSN 0006-3223, doi.org/10.1016/0006-3223(94)91202-5.

3. Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl E1 4-7. PMID: 18494537.

4. Основы доказательной медицины. Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей./Под общей редакцией акаде- мика РАМН, профессора Р.Г.Оганова.– М.: Силицея-Полиграф, 2010. – 136 с.

5. МКБ-10. Перевод на русский язык.
base.garant.ru/4100000

6. Н. Мак-Вильямс. Психоаналитическая диагностика: понимание структуры личности в клинич. процессе: [учеб. пособие по специальности «Психотерапия и мед. психология»];

7. Шацберг А.Ф. Руководство по клинической психофармакологии / Алан Ф. Шацберг, Джонатан О. Коул, Чарлз ДеБаттиста; пер. с англ.; под общ. ред. акад. РАМН А.Б.Смулевича, проф. С.В.Иванова. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2014. – 608 с.: ил. ISBN 978-5-00030-101-2

8. Бобров А.С. Эндогенная депрессия. — Иркутск: РИО ГИУВа, 2001. — 384 с.

9. Stahl, S. M. Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application / Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner.—2nd ed. p.; cm. ISBN 0-521-64154-3 (hardback)—ISBN 0-521-64615-4 (pbk.)

10. А. Бек, А. Раш, Б. Шо, Г. Эмери. Когнитивная терапия депрессии. Изд-во Питер, 2003. ISBN: 5-318-00689-2, 0-89862-919-5

11. АНАТОМИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЛЕКЦИЯ 4. СРЕДНИЙ МОЗГ (mesencephalon ) — Анатомия головного мозга — Медицинская библиотека.
www.nedug.ru/library/анатомия_головного_мозга/АНАТОМИЯ-ГОЛОВНОГО-МОЗГА-ЛЕКЦИЯ-СРЕДНИЙ#.WRQpVVJeOu5

12. Ф. Хухо. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир, 1990. ISBN 5-003-001030-0

13. Cochrane evidence. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) versus placebo for obsessive compulsive disorder (OCD).
www.cochrane.org/CD001765/DEPRESSN_selective-serotonin-re-uptake-inhibitors-ssris-versus-placebo-for-obsessive-compulsive-disorder-ocd

14. Berry M. D., Juorio A. V., Paterson I. A. The functional role of monoamine oxidases A and B in the mammalian central nervous system. (англ.) // Progress in neurobiology. — 1994. — Vol. 42, no. 3… — PMID 8058968

15. Tipton KF, Boyce S, O’Sullivan J, Davey GP, Healy J (August 2004). „Monoamine oxidases: certainties and uncertainties“. Current Medicinal Chemistry.: 1965–82. doi:10.2174/0929867043364810. PMID 15279561

16. Robert A. Maxwell; Shohreh B. Eckhardt (1990). Drug discovery. Humana Press. ISBN 0-89603-180-2. ISBN 9780896031807

17. Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, Baker GB (July 1998). „Dose-dependent noradrenergic and serotonergic properties of venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity“. Psychopharmacology. 138 (1): 1–8. doi:10.1007/s002130050638. PMID 9694520.

18. Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of the Neuropharmacology of Bupropion, a Dual Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry. 2004;6(4):159-166.

19. Slemmer J E, Martin R M, Damaj M I (2000). «Bupropion is a Nicotinic Antagonist». J Pharmacol Exp Ther 295 (1): 321–327. PMID 10991997

20. Cochrane evidence. Antidepressants compared with placebo for bulimia nervosa.
www.cochrane.org/CD003391/DEPRESSN_antidepressants-compared-with-placebo-for-bulimia-nervosa

21. Long-term fluoxetine treatment of bulimia nervosa. Fluoxetine Bulimia Nervosa Research Group. D J Goldstein, M G Wilson, V L Thompson, J H Potvin, A H Rampey. The British Journal of Psychiatry May 1995, 166 (5) 660-666; DOI: 10.1192/bjp.166.5.660

22. Noble, S; Benfield, P (December 1999). „Amisulpride: A Review of its Clinical Potential in Dysthymia“. CNS Drugs. 12 (6): 471–483. doi:10.2165/00023210-199912060-00005

23. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, Kissling W, Leucht S. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD008121. DOI: 10.1002/14651858.CD008121.pub2.

24. Roger S. McIntyre, Karl Johe, Carola Rong & Yena Lee. The neurogenic compound, NSI-189 phosphate: a novel multi-domain treatment capable of pro-cognitive and antidepressant effects. Expert Opinion on Investigational Drugs. Published online: 08 May 2017

Привет, %username%!

Я бы хотел поговорить о разного рода фармакологических способах улучшить память, мышление, внимание и прочие качества, необходимые для успешной профессиональной и иной деятельности. 

В этом посте я постараюсь дать информацию о некоторых интересных препаратах. Часть из них доступна, часть доступна только по рецепту, а часть — практически запрещена. Но, думаю, некоторые сведения из психофармакологии, представленные в этом посте, найдут своего читателя. 

Spoiler: NZT ещё не изобрели, но синтезировали некоторое количество потенциально интересных штук. 

Disclaimer

Сразу скажу: я не психиатр, я псих. В самом прямом смысле этого слова.

Краткое изложение личной истории: работал некогда в ИТ, сначала в компании российского уровня, затем — в международной корпорации из Кремниевой долины. 

А потом случились известные геополитические события, отношения между РФ и США ухудшились, американское правительство наложило санкции на наших крупнейших заказчиков, и компания, видя стремительное сокращение рынка, практически ушла из нашей страны. 

Меня, как и почти всех сотрудников, сократили, а, вот, новую работу я найти уже не смог. Потому, что сошёл с ума. Чего только не ставили: депрессию, БАР, ОКР, шизофрению, ГТР. Из дурдома выписали с f21.8, потом специалист, с которым работаю в частном порядке, нашёл диссоциативный процесс, который объяснил различие диагнозов. 

Два раза лежал в психушке, довольно долго лечился амбулаторно, но толку не было. Поэтому озадачился изучением психиатрии, психофармакологии и прочих смежных дисциплин. Полученными знаниями я и хочу поделиться с аудиторией. Возможно, кому-то будет интересно. 

Ещё раз, на всякий случай: я не врач. Перед приёмом чего-либо проконсультируйтесь со специалистом. Не употребляйте наркотики. Мойте руки перед едой и вообще ведите себя хорошо. А если кто-то, кто не вы, спросит у вас о том, как стать умнее, посоветуйте обратиться с такими вопросами к врачу (вот я сам тут пытаюсь это сделать, да).

Про мышление / Как стать умнее

Думаю, многие хотели бы «уметь быстрее и лучше думать». Обсуждения целей и психологических установок, стоящих за этим желанием, оставим на следующий раз, а сейчас будем считать, что оно вполне логично и оправдано, сосредоточив внимание на средствах её достижения. 

Итак, что же именно мы можем улучшить? Во-первых, память. Тут всё просто: чем лучше наша долговременная память, тем больший объем необходимой информации мы сможем запомнить. Что с этим делать — каждый будет решать самостоятельно: кто-то запомнит дампы по CCIE, кто-то попытается заучить все тома Кнута, а кто-то потратит на воспоминания о том, куда и сколько потратил денег. 

Улучшение краткосрочной и / или рабочей памяти (существуют разные мнения относительно того, как они связаны) даёт нам возможность улучшить т.н. подвижный интеллект, т.е. способность мыслить логически и решать задачи, не имея аналогичного предыдущего опыта. 

В общем, увеличение памяти — это хорошо. 

Второй аспект, который можно прокачать — это улучшение внимания, т.е. способности к избирательной направленности деятельности и восприятия. Здесь всё не настолько очевидно, как в случае с памятью, но если вы вспомните свой опыт (мне кажется, он есть у каждого), когда не удавалось сосредоточиться на задаче (это не всегда связано с прокрастинацией), то вы оцените сопособность к этой самой избирательной концентрации. А уж если у вас, как и у меня, не дай ЛММ, есть нарушения внимания, то и подавно. 

И третий аспект — это сам интеллект: подвижный и кристаллизовавшийся (по-Кеттелу)[2]. Тут, думаю, объяснять не нужно: про первый сказано выше, а второй — это способность пользоваться накопленным опытом. 

И ещё один аспект. Формально, он является оффтопиком, но я бы его тоже включил — это выносливость — способность длительное время испытывать высокие умственные (нас интересуют именно они) нагрузки и не терять при этом работоспособности. 

Теперь, когда мы определились с тем, что мы будем улучшать, можно переходить к непосредственному рассмотрению препаратов. 

PRL-8-53 (метил 3-(2-(бензил(метил)амино)этил)бензоат)

Был в 1970-ч годах такой учёный, д-р Хансл. И работал он в т.ч. над когнитивными улучшателями. Одним из результатов этой работы стало вещество, о котором мы сейчас говорим. 

Сразу отмечу два очень важных момента: во-первых, на текущий момент данный компаунд имеет статус research chemical: т.е. клинические испытания не были проведены, побочные эффекты не ясны, класс опасности не установлен и т.д. А во-вторых, уровень доказательности, мягко говоря, весьма далёк от желаемого. 

Если быть точным, существует всего три научных исследования[3, 4, 5] этого вещества, выборка достаточно маленькая. Тем не менее, результаты настолько обнадёживающие, что я решил включить данную молекулу в список. 

В одном из них был установлен статистически значимый эффект, оказываемый данным веществом на способность испытуемых к запоминанию слов и цифр. Испытуемым предлагали для запоминания слова (устно), а потом просили повторить их. 

Выяснилось, что эффективность препарата зависит от того, насколько хороша была память испытуемого без него. 

Самые впечатляющие результаты показали те, у кого были явные проблемы с памятью (те, кто запоминал шесть слов или меньше) — у них память улучшилась на 87.5-105%[3].

Те, у кого без лекарства с памятью было получше, показали гораздо более скромный результат: 7.9-14%[3]

Интересен возрастной аспект: у людей, которым было болше тридцати — они продемонстрировали рост способности к запоминанию на 108-152%[3].

Кроме того, проводили эксперимент по определению влияния PRL-8-53 на способность к математическим вычислениям.

Испытуемым предлагали следующее задание: нужно было из заданного числа вычесть семь, потом прибавить один, затем из полученного результата снова вычесть семь, прибавить два, затем вычесть семь, прибавить к результату три и т.д. до тех пор, пока не получится другое заданное экспериментатором число. И здесь тоже были улучшения, выражающиеся в том, что на выполнение задания после принятия препарата проходило быстрее.

Относительно механизма действия препарата данных нет. Вот так: просто нет научных публикаций, в которых бы исследовался этот вопрос. 

Сам Хансл считал, что препарат как-то влияет на холинергическую передачу (холинергетики — вообще крайне перспективная штука для разработки всяких улучшалок работы мозга), ингибирует действие серотонина (привет любителям назначать СИОЗСы всем подряд!) и потенцирует дофаминергическую передачу. Но это его частное мнение, ни на чём не основанное. 

Вещество легально в РФ, относительно легко его можно приобрести в Сети. 

Сам не пробовал только потому, что нет лишних денег. Но готов стать тестовой подопытной крысой, обещаю трип-репорт отзыв, содержащий детальное описание субъективного и объективного (у меня тут рядом дипломированный клинический психолог из психушки сидит, может провести замеры) результата. 

Вальпроевая кислота

Это — нормотимик. Лекарственное средство, используемое, во-первых, для лечения эпилепсии (препятствует возникновению припадков), а, во-вторых, для стабилизации настроения при аффективных расстройствах (не даёт упасть в депрессию или улететь в манию пациентам с БАР, шизо-аффективным расстройством и прочими подобными болезнями). Продаётся без рецепта (в некоторых аптеках могут потребовать, это не проблема*).

Но мы будем рассматривать офф-лейбл использование. С доказательностью тут тоже не очень хорошо (а с ней у всех когнитивных энчхейсеров не очень хорошо), но д-р Philip Bird из Gosforth Clinic утверждает, что вальпроевая кислота может существенно улучшать внимание, причём не только у больных с СДВГ[6], но и у здоровых людей[5]. И вообще, из всех нормотимиков вальпроевая кислота — самый дружелюбный к интеллекту[7]. Его даже дементным пробовали давать с весьма обнадёживающим результатом[8]. 

Предполагаемый механизм действия заключается, во-первых, в самом по себе ГАМК-эргическом эффекте, оказываемом данным веществом, а, во-вторых, в регулировании экспрессии генов, кодирующих белки-рецепторы, реагирующие на нейромедиаторы, в клетках головного мозга. 

Именно поэтому эффект наступает не сразу, а через 1-2 недели (просто нужно дождаться, пока вся эта инертная система раскачается: поменяется экспрессия, новые белки будут произведены, мозг перестроится под новую конфигурацию). 

С этой штукой у меня есть личный опыт, и он — прекрасен. Под ней я могу достаточно долго читать, писать и даже думать. Например, если измерять в тексте, то с ней я за день могу осилить страниц 150 текста, без неё — 70-90 (при одинаковой сложности). Конечно, возможно, это эффект плацебо, но у меня нет возможности провести РКИ, поэтому делюсь тем, что имею. Кстати, на «Нейролептике» отмечали похожие эффекты[9], но это тоже далеко не лучший источник информации. Единственное «но» — дозировка должна быть субтерапевтической, порядка 100-300 мг. И пусть психиатры старой школы говорят, что меньше 1000 не работает: объясните им, что препарат вам не для БАР или F25, а для концентрации внимания. 

С этой штукой у меня есть личный опыт, и он — прекрасен. Под ней я могу достаточно долго читать, писать и даже думать. Например, если измерять в тексте, то с ней я за день могу осилить страниц 150 текста, без неё — 70-90 (при одинаковой сложности). Конечно, возможно, это эффект плацебо, но у меня нет возможности провести РКИ, поэтому делюсь тем, что имею. Кстати, на «Нейролептике» отмечали похожие эффекты[9], но это тоже далеко не лучший источник информации. Единственное «но» — дозировка должна быть субтерапевтической, порядка 100-300 мг. И пусть психиатры старой школы говорят, что меньше 1000 не работает: объясните им, что препарат вам не для БАР или F25, а для концентрации внимания. 

Амфонелиевая кислота (Amfonelic Acid)

Что скажет человек с улицы, если его спросить о средствах повышения выносливости? Скорее всего, он назовёт кокаин, амфетамин, метамфетамин. Но они запрещены, а значит — не подходят нам. 

Но если подумать, то они нам и не нужны: нас здесь интересует не наркотическое опьянение, а возможность несколько «ускорить» мышление, повысить выносливость и убрать сонливость. 

И среди research compound’ов есть немало веществ, которые не являются наркотиками (в юридическом смысле), но могут дать нам нужный эффект. Одним из таких веществ является амфонелиевая кислота. 

Технически, это ингибитор обратного захфвата дофамина[11]. Т.е. в обычном режиме выпущенный из везикулы дофамин обратно затягивается с помощью DAT, а под сабжевым веществом — не затягивается. Или затягивается значительно меньше. 

Интерес это вещество представляет именно селективностью своего эффекта: оно не повышает агрессию[10], не затрагивает норадренергическую (кажется, это так по-русски пишется) передачу[12], а потому не имеет неприятных вегетативных побочек. А ещё оно не приводит к высвобождению дофамина[13], что, с одной стороны, делает его безопасным для нейронов (в отличие от того же мета, оно не обладает нейротоксичностью), а, во-вторых, снижает риск привыкания (но не нивелирует его, всё таки дофаминку цепляем!). 

А если говорить совсем просто — это идеальный стимулятор. Как амфетамин, только без наркотического «прихода», с сохранением ясности мышления и способности к адекватному взаимодействию с реальностью. 

Отзывы по ней разные[14, 15 и др.] — для одних это вещество «как смазка для шестерёнок в мозгу», по сообщениям некоторых пользователей, оно МНОГОКРАТНО увеличивает продуктивность. «Разум остаётся чистым» — повторяющийся во отзывах мотив. Другие же сравнивают эффект с кофеином или говорят, что ничего не почувствовали. 

Но есть одно мощное «но»: технически, эта штука — антибиотик из группы хинолонов, а постоянный приём антибиотиков, как мы все помним из школьного курса биологии, это не очень хорошо.

(±)-2-(дифенилметил)-сульфинил ацетамид

Более известен под торговой маркой «Модафинил». Аналептик. В РФ внесён в раздел «Психотропные вещества» списка наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список II). 

На практике это означает, что легально получить его практически невозможно (максимум того, что мне удавалось — это получить вещества из списка III, потому, что у врачей с выпиской таких препаратов связана какая-то совсем уж адская бюрократия, и они крайне неохотно их назначают). 

Доказано, что он, по меньшей мере, обладает способностью к восстановлению (т.е. улучшению) нарушенных когнитивных способностей после химиотерапии[16]. Кроме того, он может снижать проявление депрессивных симптомов[17]. Но это — у больных, со здоровыми не всё так однозначно. 

Несмотря на то, что модафинил достаточно популярен в качестве «когнитивного улучшателя» [18, осбуждения на RAMP’е, ссылку на которое по понятным причинам не привожу], исследование[18] показывает, что его эффект, скорее связан со смещением выбора в пользу ранее поощряемого поведения по сравнению с отказом от поведения, которое связано с негативным подкреплением, что никак нельзя назвать улучшением. 

Метаисследование [19] тоже показало отсутствие эффекта улучшения памяти и интеллекта. Так что нет смысла озадачиваться поиском этого препарата в качестве средства для оверклокинга мозга. 

Зато, как и многие стимуляторы, он помогает бороться со сном и усталостью. И в этом качестве вполне может быть полезен (при правильном использовании). 

«Фенибут», *рацетамы, гопантеновая кислота и др.

Обычно, когда речь заходит о препаратах для «разгона мозга», кто-нибудь вспоминает «Фенибут», «Пирацетам», «Фенотропил» и прочие ноотропы. 

Прекрасно осознавая, что эффективность представленных в предыдущих разделах препаратов доказана, мягко говоря, никак, рискну посвятить критике ноотпропов отдельную главу. 

Начнём с того, что нас интересует именно способность к улучшению памяти, внимания и мыслительных способностей и не интересуют другие эффекты. Например, тот же «Фенибут» обладает некоторым седативным эффектом, но это — не то, что нам нужно. 

Так вот, первое, что нас интересует, это Резолюция заседания президиума Формулярного комитета РАМН от 2007 года[20], в которой русским языком написано следующее: 

1. Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью – церебролизин, триметазидин, хондроэтинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокардин и др., в том числе, отпускаемые без рецепта;

Пирацетам[21, 22], равно как и разработанный на его основе фенилпирацетам («Фенотропил») не обладают доказанной эффективностью в аспекте улучшения способности думать (в широком смысле)[сложно дать ссылку на отсутствующие доказательства, просто скажу, что Cochrane по поводу «Фенотропила» молчит].

В менее надёжных источниках (например, [23]) сообщается о наличии кратковременного стимулирующего эффекта у «Фенотропила», но по отзывам с того же RAMP’а, он быстро проходит, и фонтурацетам не может использоваться в качестве стимулятора. 

Что касается гопантеновой кислоты («Пантокальцин»), которую так любил один из моих психиатров, то он тоже не имеет доказанной эффективности. 

А «Винпоцетин», который так активно рекламировался в 90-х — 2000-х, не помогает от деменции[26]. И Деда Мороза не существует. 

Почему я так придираюсь в случае этих препаратов к наличию качественных метаобзоров на Cochrane при том, что в предыдущих разделах не делал этого? Потому, что всякие там PRL-8-53 и амфонелиевые кислоты — это не лекарства, они нигде не позиционируются как ноотропные агенты, и поэтому можно им простить отсутствие масштабных клинических испытаний. Возможно, до них дойдёт дело, возможно, нет. 

Но если некое вещество продаётся как лекарство, да ещё и входит в ЖНВЛП, то оно просто обязано обладать доказанной эффективностью!

Витамины группы B

Тут всё просто: они не работают. Вопреки распространённому мнению, ни B6[24], ни B12[25] не увеличивают производительность мозга. 

Тренировки памяти и интеллекта

Кто-то может сказать, что фарма — это неправильный путь, и нужно просто тренировать память / интеллект, и всё будет ОК. Что ж, давайте проверим. 

У нас есть исследование, которое показывает, что здоровое питание, упражнения на развитие памяти и физические нагрузки в краткосрочном периоде улучшили беглость речи[27], но не память. 

Однако этот эффект не генерализуется[28] — если вы тренируете краткосрочную память определённым образом, то ваш прогресс будет только в рамках той методики, которую вы используете, но не в других сферах. Умнее таким способом стать не получится. 

С другой стороны, есть исследование[29], показывающее, что игра на музыкальных инструментах улучшает вербальную, рабочую и долговременную память. Так что — всем в музкальную школу!

Ну, и самая грустная новость напоследок: тренировки интеллекта как такового — тоже не работают[30].

Заключение (и всё же: как стать умнее?)

С одной стороны, всё грустно. Ничего такого, что могло бы сделать человека умнее, в аптеках не продаётся. Да, и с самостоятельной работой и саморазвитием — тоже не всё так однозначно. И правы те психиатры, которые в ответ на вопрос «Как стать умнее?» рекомендуют такие простые (и в чём-то даже унылые) средства как гигиена сна, снижение уровня стресса и психотерапия.

С другой, химики постоянно синтезируют всякие интересные штуки, одна из которых (или комбинация), возможно, когда-нибудь воплотит мою мечту об NZT IRL. 

Я не стал здесь рассматривать вопрос о том, правомерно ли вообще такое желание (ведь тот факт, что мы очень хотим стать умнее, может быть симптомом невроза [31, 32], следствием неправильной организации рабочего процесса и, наконец (как в моём случае) следствием психического заболевания). Возможно, вернусь к рассмотрению этих вопросов в следующих статьях.

*Про доступность рецептурных препаратов

В рамках постскриптума: существует проверенный способ легальной добычи рецептурных препаратов. Вы удивитесь, но для этого нужен вменяемый психиатр (что, по крайней мере, в нашей провинци, редкость, но мне удалось такого найти). Дальше всё просто: идёте к нему на платный приём, показываете ссылки на исследования, объясняете, что и зачем вам нужно, и получаете требуемый рецепт. 

А бонусом будет та самая пресловутая «консультация со специалистом», который, если соблюдено условие вменяемости, действительно может подсказать что-то дельное. 

Литература

Дабы не обвинили в пропаганде пиратства, ссылки даю на журналы, но сайхабом, думаю, все умеют пользоваться

1. Susanne M. Jaeggi, Martin Buschkuehl, John Jonides, and Walter J. Perrig. Improving fluid intelligence with training on working memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 13; 105(19): 6829–6833. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2383929
   
2. Cattell, R. B. (1971). Abilities: Their structure, growth, and action. New York: Houghton Mifflin.
   
3. Nikolaus R. Hansl, Beverley T. Mead. PRL-8-53: Enhanced learning and subsequent retention in humans as a result of low oral doses of new psychotropic agent. Psychopharmacology, January 1978, Volume 56, Issue 3, pp 249–253
   link.springer.com/article/10.1007%2FBF00432846
4. Donald E. Butler, Ivan C. Nordin, Yvon J. L’Italien, Lynette Zweisler, Paul H. Poschel, John G. Marriott. Amnesia-reversal activity of a series of N-[(disubstituted-amino)alkyl]-2-oxo-1-pyrrolidineacetamides, including pramiracetam. J. Med. Chem., 1984, 27 (5), pp 684–691
   pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00371a023#
5. Patent US 8957099 B2. Treatment of ADHD. www.google.com/patents/US8957099
   
6. Nicole Laporte, Guillaume Sébire, MD, PhD, Yves Gillerot, Renzo Guerrini, MD, PhD, Sophie Gharianicorrespondence. Cognitive epilepsy: ADHD related to focal EEG discharges. Pediatric Neurology, October 2002Volume 27, Issue 4, Pages 307–311
   www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899402004411#
7. R.A. Gillhama, N. Williamsa, K.D. Wiedmanna, E. Butlera, J.G. Larkina, M.J. Brodie. Cognitive function in adult epileptic patients established on anticonvulsant monotherapy. Epilepsy Research
   Volume 7, Issue 3, December 1990, Pages 219–225
   www.sciencedirect.com/science/article/pii/092012119090018Q
8. Alan M. Mellow, MD, PhD Carlos Solano-Lopez, MD Sue Davis, BS. Sodium Valproate in the Treatment of Behavioral Disturbance in Dementia. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. October 1, 1993
9. neuroleptic.ru/forum/topic/231-вальпроаты-депакин-конвулекс-конвульсофин
10. Johns JM, Joyner PW, McMurray MS, Elliott DL, Hofler VE, Middleton CL, Knupp K, Greenhill KW, Lomas LM, Walker CH. The effects of dopaminergic/serotonergic reuptake inhibition on maternal behavior, maternal aggression, and oxytocin in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 2005 Aug;81(4):769-85.
    www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15996723
11. A.V. Juorio. The effects of amfonelic acid and some other central stimulants on mouse striatal tyramine, dopamine and homovanillic acid. Br J Pharmacol. 1982 Nov; 77(3): 511–515.
12. M.D. Aceto, I. Botton, M. Levitt, R. Martin, H.C. Bentley, P.T. Speight. Pharmacologic properties and mechanism of action of amfonelic acid. European Journal of Pharmacology. Volume 10, Issue 3, June 1970, Pages 344-354.
13. Ben H.C. Westerink, Geert Damsma, Jan B. De Vries, Hylko Koning. European Journal of Pharmacology. Volume 135, Issue 2, 17 March 1987, Pages 123–128
    www.sciencedirect.com/science/article/pii/0014299987906030?np=y
14. www.reddit.com/r/Drugs/comments/1c9rjy/the_holy_grail_of_bizarrely_psychoactive
15. www.longecity.org/forum/topic/66192-amfonelic-acid
16. «Doctors are finding it harder to deny ‘Chemobrain’», The Virginian-Pilot, October 2, 2007.
17. Cochrane evidence. Psychostimulants for depression. 
    www.cochrane.org/CD006722/DEPRESSN_psychostimulants-for-depression
18. Bellebaum C, Kuchinke L, Roser P. Modafinil alters decision making based on feedback history — a randomized placebo-controlled double blind study in humans. J Psychopharmacol. 2016 Sep 20. pii: 0269881116668591.
    www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27649777
19. Avellar AB, Carvalho LB, Prado GF, Prado LB. Pharmacotherapy for residual excessive sleepiness and cognition in CPAP-treated patients with obstructive sleep apnea syndrome: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2016 Dec;30:97-107. doi: 10.1016/j.smrv.2015.10.005. 
    www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27865102
20. Резолюция заседания президиума Формулярного комитета РАМН от 2007 года.
    www.rspor.ru/mods/news/docs/Resolution_Formulary_committee_meeting_16.03.%202007.doc
21. Cochrane evidence. Evidence for the efficacy of piracetam for dementia or cognitive impairment is inadequate for clinical use but sufficient to justify further research. 
    www.cochrane.org/CD001011/DEMENTIA_evidence-for-the-efficacy-of-piracetam-for-dementia-or-cognitive-impairment-is-inadequate-for-clinical-use-but-sufficient-to-justify-further-research
22. П.А. Воробьев, Л.Ю. Безмельницына, Л.С. Краснова, М.А. Холовня. Оценка медицинской технологии применения лекарственных препаратов с ноотропным и психостимулирующим действием: кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин.
    own.0x3.ru/index.php/s/7TYLfocAyXbajaN#pdfviewer
23. encyclopatia.ru/wiki/Расстрельный_список_препаратов
24. Cochrane Evidence. No evidence of benefit from vitamin B6 supplementation on mood or cognition of older people with normal vitamin B6 status or with vitamin B6 deficiency. 
    www.cochrane.org/CD004393/DEMENTIA_no-evidence-of-benefit-from-vitamin-b6-supplementation-on-mood-or-cognition-of-older-people-with-normal-vitamin-b6-status-or-with-vitamin-b6-deficiency
25. Cochrane Evidence. No evidence of the efficacy of vitamin B12 supplementation for cognitive function. 
    www.cochrane.org/CD004394/DEMENTIA_no-evidence-of-the-efficacy-of-vitamin-b12-supplementation-for-cognitive-function
26. Cochrane Evidence. Insufficient evidence of benefits of vinpocetine for people with dementia.
    www.cochrane.org/CD003119/DEMENTIA_insufficient-evidence-of-benefits-of-vinpocetine-for-people-with-dementia
27. Gary W. Small, M.D., Daniel H.S., Silverman, M.D., Ph.D., Prabha Siddarth, Ph.D., Linda M. Ercoli, Ph.D., Karen J. Miller, Ph.D. Helen Lavretsky, M.D. Benjamin C. Wright, M.D. Susan Y. Bookheimer, Ph.D., Jorge R. Barrio, Ph.D., Michael E. Phelps, Ph.D. Effects of a 14-Day Healthy Longevity Lifestyle Program on Cognition and Brain Function. The American Journal of Geriatric Psychiatry. Volume 14, Issue 6, June 2006, Pages 538–545.
    www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1064748112616753
28. Melby-Lervåg M, Hulme C. Is working memory training effective? A meta-analytic review. Dev Psychol. 2013 Feb;49(2):270-91. doi: 10.1037/a0028228
    www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22612437
29. Bugos, J. A., Perlstein, W. M., McCrae, C. S., Brophy, T. S., & Bedenbaugh, P. H. (2007). Individualized Piano Instruction enhances executive functioning and working memory in older adults. Aging & Mental Health, 11(4): 464–471.
30. David Z. Hambrick. Brain Training Doesn’t Make You Smarter. Scientific American. December 2, 2014. 
    www.scientificamerican.com/article/brain-training-doesn-t-make-you-smarter
31. Карен Хорни. «Наши внутренние конфликты».
32. Карен Хорни. «Самоанализ».